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    公开号:WO1992001681A1
    申请号:PCT/JP1991/000999
    申请日:1991-07-25
    公开日:1992-02-06
    发明作者:Tatsuki Shiota；Takumi Takeyasu；Kenichiro Kataoka；Tsutomu Mochizuki；Hirofumi Tanabe；Mikio Ota；Hisao Yamaguchi
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07D311-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 ベンゾピラ ン誘導体、 その製造法及び
    [0002] それを舍む医薬組成物 技術分野
    [0003] 本発明は新規なベンゾビラ ン誘導体、 その製造法及びそれ を有効成分と して舍有する医薬組成物に関し、 さ らに詳し く は、 ァシルァ ミ ノ基または置換された尿素基を芳香環上に有 するベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付 加体、 それらの製造方法、 それらを有効成分と して舍有する A C A T阻害作用に基づく 抗高脂血症ならびに抗動脈硬化症 用医薬組成物に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] 動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重要な こ とは周知なことであり、 動脈硬化の進展の抑制、 あるいは 動脈硬化の退縮を目指して、 活発な研究がなされている。 特 に血清中や動脈壁中のコ レステロールを低下させる薬剤は有 用性が認められてはいる ものの、 その臨床効果が明確で副作 用の少ない理想的な薬剤は実現されていない。
    [0006] 近年、 動脈壁中のコ レステロールヱステルの蓄積が動脈硬 化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにされて きた。 従って、 血液中のコ レステロール量を低下させるこ と は動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。
    [0007] 食物中のコ レステ ロールは小腸粘膜中でエステル化された 後、 カイ ロ ミク ロンとして血中へとり こまれる。 この小腸粘 膜中や動脈壁中のコ レステロールヱステルの生成にァ シルー コ ェ ンザィ ム A ： コ レステロールァ シル ト ラ ンスフ ェ ラーゼ Ac 1 - CoA ： Cholesterol Acyl transferase ( Aし A ) カヽ虽 要な役割を演じていることが知られている。 従って、 小腸粘 膜中の A C A Tを阻害しエステル化を抑制するこ とによ りコ レステロール吸収が妨げられ、 血中コ レステロール量を低下 させることができると考えられる。
    [0008] また、 動脈壁ではコ レステ ロールはコ レステロールエステ ルとして蓄積される。 従って、 動脈壁中の A C A Tを阻害す ることによりコ レステロールエステルの蓄積を有効に抑制す ることが期待される。
    [0009] 以上のことから、 A C A T阻害剤は小腸でのコ レステロ一 ルの吸収ならびに動脈壁へのコ レステロール蓄積を抑制する こ とによ り、 高脂血症および動脈硬化症に対する有効な薬剤 になると考えられる。
    [0010] 従来、 かかる A C A T酵素阻害剤として、 たとえば尿素誘 導体 （参考文献 ； J. Med. Chem. , 29巻， 1131頁 （1986) 、 特開昭 63 - 316761号公報、 特開平 1 -93569号公報など） ゃァ ミ ド誘導体 （参考文献 ； 特公昭 63-54718号公報、 特開昭 63 - 253060号公報など） が報告されているが、 その構造は本発明 の化合物とは異なる。
    [0011] 一方、 ベンゾビラ ン誘導体を記載した特許として、 ァメ リ 力特許第 4, 415, 741 号などがあるが、 その中には本発明の化 合物についての具体的な開示はな く 、 ベンゾビラ ン誘導体が A C A T阻害作用を有することはこれまでに全く知られてい ない。 また、 抗高脂血症作用を有する 6 —ァシルァ ミノ クロ マノ ン類 （参考文献 ； 特公昭 60-15626号公報、 特公昭 60- 35346 号公報） が知られているが、 その作用は本発明の化合物より も弱く、 またそれらが A C A T阻害作用を持つことは知られ ていない。 さらに、 尿素基を芳香環上に持つクロマン類 （参 考文献 ； J.Med. Chem. , 13巻， 584頁 （1970))、 ロイ コ ト リェン 拮抗作用等を有する 8 —ァ シルァ ミ ノ べンゾビラ ン類 （参考 文献 ； 特開昭 61-50977号公報、 特開昭 61— 126061号公報、 特 開昭 61 - 143371号公報、 特開昭 62 - 230760号公報、 J.Med.
    [0012] Chei，31巻， 84頁 （ 1988))、 局所麻酔作用を有する 8 —ァ シ ルァミノ クロマン類 （参考文献 ； Khim.Getrotsikl.Soedin. , 320 (1987))も知られているが、 これらのものが抗高脂血症作 用および A C A T阻害作用を有することは知られていない。 発明の開示
    [0013] 従って、 本発明は A C A T酵素阻害作用を有し、 血中もし く は動脈壁中のコ レステロールを低下せしめてすぐれた治療 効果を示す新規なベンゾピラ ン誘導体、 その製造法及びそれ を舍む薬剤を提供することを目的とする。
    [0014] 本発明のその他の目的及び利点は以下の記述から明らかな 通りである。 本発明に従えば、 式 （ I )
    [0015]
    [0016] 〔式中、 X及び Yのいずれか一方は式 ：
    [0017] 0
    [0018] 一 Ν Η— R 9
    [0019]
    [0020] を示し、 他方は R 1 及び R2 と同じ置換基を表し ；
    [0021] R 1 及び R 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もしく は置換された 〜 C6 低級アルキル基、 無置換もし く は置換された 〜 C6 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキ シル基、 ニ トロ基、 シァノ基、 C , 〜 C b 低級ァ シル ア ミノ基、 〜 C 12低級アルキルアミノ基、 C , 〜 C 7 低 級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シル基、 C , 〜 C ' 低級ァシル基又は C , 〜 C 12低級ァシルォキシ基を表し ；
    [0022] R 3 〜R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された d 〜 C3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 はー緖になって C5 〜 C7 の炭素環を形成してもよ く R 9 は置換された C6 〜 C 20ァリール基、 無置換もし く は 1位以外で置換された C5 〜 C2。のシク ロアルキルも し く は シクロアルケニル基、 又は式 ： R 11
    [0023] I
    [0024] - C - R 13
    [0025] I
    [0026] R 12
    [0027] (式中、 R 11及び R 12は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 1 1及び R 12は一緒になつて C 3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もし く は置換された C 5 〜 C 19 の鎖状もし く は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もし く は 置換された C 6 〜 C 19のァ リールアルキル基、 又は式— A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは 〜 C のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    [0028] - N - R 14
    [0029] (式中、 R "は水素原子、 〜 C 6 低級アルキル基もし く は d 〜 C 6 低級ァシル基'を示し、 または Bと一緒になつて 環状ア ミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または C , 〜 C 6 低級アルキル基もし く は C 6 〜じ 19ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状アミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もしく は 置換された C , 〜 C 19アルキル基、 無置換もし く は置換され た C 6 〜 C 19ァリ一ル基又は無置換もしく は置換された C b 〜 C ,97リールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表し ；
    [0030] ！^^は水素原子又は !：， 〜 C 6 低級アルキル基を表し ； そ して
    [0031] nは 0又は 1である〕
    [0032] で表わされるベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容さ れる塩が提供される。
    [0033] 本発明に従えば、 また、 式 （ I 一 a ) ：
    [0034] ( I 一 a )
    [0035] 〔式中、 X 1 及び Y1 のいずれか一方は式 ：
    [0036] 0
    [0037] - N H - C - N - R9
    [0038] R 10
    [0039] を示し、 他方は R 1 及び Rz と同じ置換基を表し ；
    [0040] R 1 及び R 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換もしく は置換された C , 〜 C 6 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C i 〜 C 6 低級ァシル アミノ基、 〜 C 1 Z低級アルキルアミノ基、 d 〜 C7 低 級アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 〜（： 7 低級ァシル基又は 〜 C7 低級ァシルォキシ基を表し ；
    [0041] R 〜R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された C , 〜 C3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R8 は一緒になつて C5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよ く R 9 は置換された C 6 〜 C 2。ァリール基、 無置換もし く は 1位以外で置換された C 5 〜 C 20のシクロアルキルもし く は シク ロアルケニル基、 又は式 ：
    [0042] R 11
    [0043] - C - R 13
    [0044] R 12
    [0045] (式中、 R 11及び R 12は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換もしく は置換された d 〜 C6 低級アルキル基を表し、 または R '1及び R 1 Zは一緒になつて C3 〜 C7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C 5 〜 C 19 の鎮状もしく は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も し く は置換された C6 〜 C Mのァ リ ール基、 無置換もしく は 置換された C6 〜 C 1 9のァ リ ールアルキル基、 又は式— A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは d 〜 C 12のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    [0046] - N - R 14
    [0047] (式中、 は水素原子、 〜 C 6 低級アルキル基も し く はじ , 〜 C 6 低級ァ シル基を示し、 または Bと一緒になって 環状ア ミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または C , 〜 C6 低級アルキル基もしく は C6 〜 C ,9ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ア ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もしく は 置換された C , 〜 C 19アルキル基、 無置換も し く は置換され た C6 〜 C ァリール基又は無置換もしく は置換された C 6 〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表し ；
    [0048] R1Dは水素原子又は 〜C6 低級アルキル基を表す〕 で表わされるベンゾビラ ン誘導体を製造するにあたり、 式 ( Π - a ) ：
    [0049]
    [0050] (式中、 X1' 及び Y1' はそのいずれか一方が— N = C = 0 である以外は X及び Yと同じであり、 R' 〜R8 は前記定義
    [0051] R
    [0052] の通りである） で表される化合物を式 H— N R 1 0 (式中、
    [0053] R 9 及び R 10は前記定義の通りである） と反応させることか らなる式 （ I — a ) のべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される塩の製造方法が提供される。
    [0054] 本発明に従えば、 更に、 式 （ I — b ) ：
    [0055] ( I 一 b ) か一方は式 ：
    [0056] 0
    [0057] II '
    [0058] N H C - N H - R 9 を示し、 他方は R 1 及び R 2 と同じ置換基を表し ；
    [0059] R 1 及び！？ 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハ ロゲン原 子、 無置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換もしく は置換された C , 〜 (： 6 低級アルコ キ シ基、 ヒ ドロキシル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C , 〜 C 6 低級ァシル アミノ基、 d 〜 C 12低級アルキルア ミノ基、 C , 〜 C 7 低 級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シル基、 C , 〜 C 7 低級ァ シル基又は C , 〜 C 7 低級ァ シルォキ シ基を表し ；
    [0060] R 3 〜 R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された 〜 C 3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 がー緖になって酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 は一緒になつて C 5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよ く ；
    [0061] R 9 は置換された C 6 〜 C 2。ァリール基、 無置換もし く は 1位以外で置換された C 5 〜 C 2。のシク ロアルキルも し く は シク ロアルケニル基、 又は式 ：
    [0062] R 11
    [0063] - C - R 13
    [0064] R 12
    [0065] (式中、 R 1 1及び R 1 Zは、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換も し く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R H及び R 12は一緒になつて C3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C 5 〜 C 19 の鎮状も し く は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も しく は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もし く は 置換された C 6 〜 C 19のァリール ルキル基、 又は式一 A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは C , 〜 C 12のアルキル基 Zは酸素原子、 硫黄原子又ば式 ：
    [0066] - N - R 14
    [0067] (式中、 R 14は水素原子、 C , 〜 C6 低級アルキル基もし く はじ， 〜 C6 低級ァシル基を示し、 または B と一緒になつて 環状アミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または d 〜 C 6 低級アルキル基もしく は C6 〜 C 197 リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 置換された C , 〜 C19アルキル基、 無置換もし く は置換され た C6 〜 C 19ァリール基又は無置換もし く は置換された C 6 〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表わす） で表わされる 基を表し ；
    [0068] R 1。は水素原子又は 〜 Cb 低級アルキル基を表す〕 で表わされるベンゾピラ ン誘導体を製造するにあたり、 式 ( Π - b ) ：
    [0069]
    [0070] (式中、 X 2' 及び Y2' はそのいずれか一方がー 2 である 以外は X及び Yと同じであり、 R 1 〜R8 は前記定義の通り である） で表される化合物を式 R 9 - N = C = 0 (式中、 R 9 は前記定義の通りである） と反応させることからなる式 （ I 一 b ) のべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される 塩の製造方法が提供される。
    [0071] 本発明に従えば、 更に、 式 （ I — c ) ：
    [0072] ( I一 c )
    [0073] 〔式中、 X 3 及び Y3 のいずれか一方は式 ：
    [0074] 0
    [0075] II
    [0076] - N - C - R 9
    [0077] H
    [0078] を示し、 他方は R 1 及び！？ 2 と同じ置換基を表し ；
    [0079] R 1 及び R 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もしく は置換された C , 〜 C6 低級アルキル基、 - 無置換もし く は置換された C , 〜 C6 低級アルコキシ基、 ヒ ド口キシル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C , 〜 C 6 低級ァシル ア ミノ基、 C , 〜 C 12低級アルキルア ミノ基、 C , 〜 C7 低 級アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 〜 C7 低級ァシル基又は C , 〜 C 7 低級ァシルォキシ基を表し ；
    [0080] R 3 〜 R B は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された C t 〜 C 3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 はー緖になって C5 〜 C7 の炭素環を形成してもよ く ； R 9 は置換された C6 〜（： 20ァリール基、 無置換もし く は 1位以外で置換された C5 〜 C2。のシクロアルキルも し く は シク ロアルケニル基、 又は式 ：
    [0081] R 11
    [0082] I
    [0083] 一 C一 R 13
    [0084] I
    [0085] R 12
    [0086] (式中、 R 11及び R 1 Zは、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換もしく は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 11及び R 12は一緒になつて C3 〜 C7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C 5 〜 C 19 の鎖状もしく は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も しく は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もしく は 置換された C6 〜 C 19のァリールアルキル基、 又は式一 A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは d 〜 C 12のアルキル基, Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    [0087] - N - R 14
    [0088] (式中、 R 14は水素原子、 d 〜 C 6 低級アルキル基も し く は 〜 C6 低級ァ シル基を示し、 または Bと一緒になつて 環状アミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または d 〜 C6 低級アルキル基もしく は C6 〜 C 19ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状アミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もし く は 置換された d 〜 C 19アルキル基、 無置換もしく は置換され た C6 〜 C 19ァリール基又は無置換もしく は置換された C 6 〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表し ；
    [0089] R1。は水素原子又は d 〜C6 低級アルキル基を表す〕 で表わされるベンゾビラ ン誘導体を製造するにあたり、 式 ( D— c ) ：
    [0090]
    [0091] (式中、 X3' 及び Y3' はそのいずれか一方が一 NH2 である 以外は X及び Yと同じであり、 R1 〜R8 は前記定義の通り である） で表される化合物を式 R9C00H (式中、 R9 は前記定 義の通りである） 又はその反応性誘導体と反応させることか らなる式 （ I — c ) のべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される塩の製造方法が提供される。
    [0092] 本発明に従えば、 更に、 前記のベンゾピラ ン誘導体または その薬学的に許容される塩を有効成分として舍む A C AT阻 害剤、 抗高脂血症用剤及び抗動脈硬化用剤組成物が提供され 発明を実施するための最良の形態
    [0093] 本発明に係る式 （ I ) のべンゾビラ ン誘導体は式 （ I ) に おいて n == 1 の芳香族環上に置換された尿素基を有する化合 物と、 n - 0の芳香族環上に置換されたァシルア ミノ基を有 する化合物とに大別され、 更にそれぞれの化合物は式 （ I ) において R3 及び！？4 がそれぞれ独立に水素原子又は無置換 もしく は置換された C, 〜C3 低級アルキル基であるクロマ ン誘導体およびその薬学的に許容される塩、 式 （ I ) におい て、 R3 及び R4 がー緒になって酸素原子を表し、 R5 及び R7 が一緒になつて炭素一炭素結合を表さないクロマノ ン誘 導体およびその薬学的に許容される塩並びに式 （ I ) におい て、 R3 及び R4 がー緖になって酸素原子を表し、 かつ R5 及び R7 が一緒になつて炭素一炭素結合を表すクロモ ン誘導 体およびその薬学的に許容される塩に大別される。
    [0094] 本発明に係る第一群のベンゾビラン誘導体は式 （ I 一 a ) で表わされる。
    [0095]
    [0096] 0
    [0097] - N H C - N - R 9
    [0098] R 10
    [0099] を示し、 他方は R1 及び R と同じ置換基を表す〕 。
    [0100] 式 （ I — a ) における R 及び R2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換もし く は置換された C, 〜
    [0101] C 6 低級アルキル基、 無置換もしく は置換された C I 〜 C 6 低級アルコ キ シ基、 ヒ ド口キ シル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C！ 〜 C6 低級ァ シルァ ミ ノ基、 d 〜C12低級アルキルァ ミ ノ基、 〜C7 低級アルキルォキ シカルボニル基、 カル ボキ シル基、 C, 〜C7 低級ァ シル基又は 〜C7 低級ァ シルォキシ基を表す。 ハロゲン原子と しては、 例えばフ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。 低級アルキル 基とは、 C , 〜 C 6 の鎖状 （直鎖もし く は分岐状） または環 状のアルキル基を意味し、 その好適な具体例と しては、 メ チ ル、 ェチノレ、 フ'ロ ビノレ、 イ ソ プロ ビル、 ブチノレ、 イ ソブチル , s ec -ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキ シル、 シク ロプロ ビル、 シク ロへキ シルおよびシク ロプロ ビ ルメ チルなどが挙げられる。 低級アルコキシ基とは、 前記 C j 〜 C 6 低級アルキル基とォキシ基からなる基を意味し、 その 好適な具体例と しては、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ ト キ シ、 イ ソブ ト キ シ、 ter t—ブ トキ シ、 ペンチルォキ シ、 へキ シノレオキ シ、 シク ロプロ ピルォキ シ、 シク ロへキ シゾレオ キシおよびシク ロプロ ビルメ トキシなどが挙げられる。 低級 アルキルア ミ ノ基とは、 同一もし く は異なる前記 〜 C 6 低級アルキル基とァ ミ ノ基からなるモノ も く しはジアルキル ア ミ ノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 メ チルア ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ 、 ジメ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ および N —ブチル— N —メ チルァ ミ ノ などが挙げられる。 低級アル コ キ シカルボニル基とは、 前記 C , 〜 C 6 低級アルコ キ シ基 とカルボニル基からなる基を意味し、 その好適な具体例と し ては、 メ ト キ シカルボニル、 エ ト キ シカルボニル、 プロボキ シ力ルボニルおよび ter t—ブ トキシカルボ二ルなどが挙げら れる。 低級ァ シル基とは、 前記 d 〜 C 6 低級アルキル基と カルボニル基からなる基を意味し、 その好適な具体例として は、 ァセチル、 ブロ ピオニル、 ブチリ ルおよびベンゾィ ルな どを挙げることができる。 低級ァシルァミノ基とは、 前記 C , 〜 C7 低級ァシル基とア ミノ基からなる基を意味し、 そ の好適な具体例としては、 ァセチルァ ミノ、 プロ ピオニルァ ミノおよびべンゾィルァ ミノ などが挙げられる。 低級ァシル ォキシ基とは、 前記 d 〜 C7 低級ァシル基とォキシ基から なる基を意味し、 その好適な具体例としては、 ァセ トキシ、 プロ ピオニルォキシ、 ブチリルォキシおよびベンゾィ ルォキ シなどが挙げられる。 さ らに、 置換された低級アルキル基ま たは低級アルコキシ基の置換基としては、 例えばハ口ゲン原 子、 水酸基及びアミノ基などを挙げることができ、 そのよう な置換された低級アルキル基等として例えばト リ フルォロメ チル基などが挙げられる。
    [0102] 式 （ I — a ) における R 3 〜 R 8 は、 それぞれ独立に、 水 素原子又は無置換もしく は置換された C t 〜 C3 低級アルキ ル基を表し、 又は R3 及び R4 が一緒になつて酸素原子を表 してもよ く、 R5 及び R 7 はー緖になって炭素—炭素結合を 表してもよ く、 R 7 及び！？ 8 は一緖になって C5 〜 C 7 の炭 素環を形成してもよい。 〜 C3 低級アルキル基の好適な 具体例としては、 メ チル、 ェチル、 プロ ビル及びイ ソプロ ビ ルなどが挙げられる。
    [0103] 式 （ I 一 a ) における R 9 は置換された C 6 〜 C 20ァリ一 ル基、 無置換も し く は 1位以外で置換された C 5 〜 C2。のシ ク 口アルキルも し く はシク ロアルケニル基、 又は式 ： R 1 1
    [0104] 一 C一 R 1 3
    [0105] I
    [0106] R 1 2
    [0107] で表わされる基を表わす。 置換されたァリ ール基とは、 ハ ロゲン原子、 〜 C 1 4の鎮状 （直鎖もし く は分岐状） また は環状のアルキル基、 d 〜 C のアルコキシ基、 C , 〜 C , 4のァシルァ ミ ノ基、 C , 〜 C , <のモノ またはジアルキル ア ミ ノ基、 C , 〜 C , 4のアルキルォキ シカルボニル基、 C ,
    [0108] 〜 C , 4のァシル基または C！ 〜 C , 4のァシルォキシ基により 置換された芳香族炭化水素基を意味し、 その好適な具体例と しては、 P —フルオロフヱニル、 p —デシルフエニル、 p — メ トキシフエ二ル、 p —イ ソへキシルォキシフエニル、 p — デシルォキシフエニル、 p —ブチリ ルァ ミノ フエニル、 p — ( N—ブチルー N—メ チルァ ミノ フエニル、 p — ノヾレリ ノレオ キシフエニルおよび m—ヘプタノ ィルフュエル基などが挙げ られる。 無置換も し く は 1 位以外で置換されたシク ロアルキ ルもし く はシク ロアルケニル基の好適な具体例と しては、 シ ク ロペンチノレ、 シク ロへキシノレ、 シク ロへフ 'チノレ、 1 —シク 口へキセ ン一 1 ーィ ノレ、 4 —へキシルシク ロへキシルおよび 4 一デシルォキ シシク ロへキシルなどが挙げられる。
    [0109] R ' 1及び R 1 2は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換も し く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 1 1及び R 1 2は一緒になつて C 3 〜 C 7 の炭素環を形成して もよい。 低級アルキル基は、 R 1 における低級アルキル基と 同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。 R 13は無置換も し く は置換された C5 〜 C 19の鎖状もし く は 環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換もし く は置換され た C6 〜 C 19のァ リール基または無置換もし く は置換された C 6 〜 C 19のァ リールアルキル基を表わす。 1^ 13が ( 5 〜 C 19 アルキル基である場合の R9 の好適な具体例としては、 へキ シル、 イ ソへキ シル、 ォク チル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 ト リ デシノレ、 ペンタデシル、 へキサデシノレ、 へフ 'タデシル、 ノ ナデシル、 ィ コ シル、 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 1 , 1 一 ジメ チルゥ ンデシル、 1 , 1 , 12, 12—テ ト ラ メ チル ト リ デ シル、 1 —メ チル ト リ デシル、 1 —デシルシク ロへキ シル、 1 一デシルシク ロペンチル、 1 ― ドデシルシク ロプロ ピル、 1 — シク ロへキ シルー 1 —メ チルェチルおよび 1 —ェチルォ クチルなどが挙け:られる。 R 13が C 5 〜 C 19アルケニル基で ある場合の R 9 の好適な具体例としては、 へキセニル、 8 — ト リ デセニル、 8 、ブタデセニル、 9 ーォク タデセニル、
    [0110] 8 , 11— へプタデカ ジエニル、 1 , 1 —ジメ チル一 8 —ノ ネ ニルおよびシク ロへキセニルメ チルなどが挙げられる。 R 13 が C5 〜 C 19ァ リ ール基である場合の R 9 の好適な具体例と しては、 ベンジル、 1 一フエニルシク ロペンチル、 1 —フエ ニルェチルおよび 1 一メ チル一 1 — ( 2 —ピリ ジル） ェチル などが挙げられる。 R 13が C5 〜 C 19ァリールアルキル基で ある場合の R 9 の好適な具体例としては、 2 —フ 二ルェチ ル、 8 —フ ヱニルォク チル、 1 , 1 —ジメ チルー 11—フエ二 ノレゥ ンデシノレ、 1 —ペンジノレシク ロペンチノレ、 （ 1 一フエ二 ルシク ロペンチル） メ チル、 1 , 1 一ジメ チルー 4 一 （ 1 — メ チル一 1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6 —ィル） プチル、 1 , 1 —ジメ チルー 7 —ピリ ジルヘプチルおよび 2 , 2 —ジフエ二ルェチルなどが挙げられる。 さ らに R 13は、 式 一 A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは d 〜 C 12のアル キル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    [0111] - N -
    [0112] I
    [0113] R 1
    [0114] (式中、 R 14は水素原子、 C t 〜 C 6 低級アルキル基も し く は 〜 C 6 低級ァシル基を示し、 または Bと一緒になつて 環状ア ミ ンを形成してもよ く 、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または C , 〜 C6 低級アルキル基もし く は C6 〜（ 19ァ リ ールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ア ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もし く は 置換された C , 〜 C 19アルキル基、 無置換も し く は置換され た C 6 〜 C 19ァ リ ール基又は無置換もし く は置換された C 6 〜 C 19ァ リ ールアルキル基を表す） で表わされる基を表す。 R 14における低級アルキル基および低級ァ シル基は R 1 にお ける低級アルキル基および低級ァシル基と同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。 R 14が B と一緒に なって環状ア ミ ンを形成する場合の好適な具体例としては、 1 一ピロ リ ジニル、 ビペリ ジノ、 モルホリ ノ、 チォモルホ リ ノ、 4 ーメ チルー 1 —ビペラジニルおよび 4 —ベンジル一 1 ービペラジニルなどが挙げられる。 Bにおけるアルキル基は R 1 における低級アルキル基または R 13におけるアルキル基 と同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。 Βにおけるァ リール基およびァリ ールアルキル基は R 13にお けるァ リール基およびァ リールアルキル基と同じ定義を表し その好適な具体例も同じ例が挙げられる。 尺 13が式— — Z — Bで表される基である場合の R 9 の好適な具体例としては. 6 —イ ソブ ト キ ンへキ シル、 6 — p —ク ロ ロ フエノ キ シへキ シル、 5 — P —ジメ チルァ ミ ノ フエノ キ シペンチル、 5 — ィ ソへキ シゾレオキ シ一 1 , 1 —ジメ チルペンチノレ、 7 —イ ソへ キ シルォキシ一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 7 — イ ソブ ト キ シ一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 7—ネオペンチルォキ シー 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 5 — p —ク ロ 口 フエノ キ シ一 1 , 1 —ジメ チルペンチル、 6 — P —ク ロ 口 フヱノ キ シ一 1 , 1 —ジメ チルへキ シル、 7 — P —ク ロ 口フエノ キ シ一 1 > 1 — ジメ チルヘプチル、 1 , 1 —ジメ チルー 7 — p — ト リ ルォキ シヘプチル、 5 — （ p — tert—ブチルフ エノ キ シペンチル、 1 , 1 ージメ チル一 6 — p —ジメ チルァ ミ ノ フ エノ キ シへキ シル、 1 , 1 —ジメ チル一 7 — P —ジメ チルァ ミ ノ フ ユノ キ シヘプチル、 7 —イ ソプロ ピルア ミ ノ ー 1 , 1 ー ジメ チルへ プチル、 7 —ベンジルァ ミ ノ 一 1 , 1 —ジメ チルへブチル、 7 - ( N—べンジルー N—メ チルァ ミ ノ ） 一 1 , 1 —ジメ チ ルヘプチル、 Ί 一 ( N— p —ク ロ 口ベンジル一 N— メ チルァ ミ ノ ） 一 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 Ί — ( N— p —ク ロ 口 フエニル一 N—メ チルァ ミ ノ ） 一 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 1 , 1 一 ジメ チルー 7 — ビペリ ジノ ヘプチル、 1 , 1 —ジメ チル一 7— ( 4 —メ チルー 1 — ビペラ ジニル） ヘプチル、 7 ― ( 4 —ベンジルー 1 — ピぺラ ジュル） 一 1 , 1 ー ジメ チル ヘプチル、 5 — ( 4 — ベ ンジノレ一 1 — ピ ぺラ ジュノレ ） 一 1 , 1 —ジメ チルペンチルおよび 6 — ( p 一ク ロ 口 フエ 二ルチオ） — 1 , 1 —ジメ チルへキシルなどが挙げられる。 さ らに、 R 13 の各基は単数も し く は複数個の、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコ キ シ基、 ヒ ド ロキ シル基、 ニ ト ロ基、 シァ ノ基、 低級ァ シルァ ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 低級ァ ルキルォキ シカルボニル基、 力ルボキ シル基、 低級ァ シル基 または低級ァシルォキシカルボ二ル基により置換されても良 い。 これらの置換基の定義は R 1 における定義と同様であり、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。 これらの置換基に より置換された R 13を舍む R 9 の好適な具体例と しては、 10 —エ トキ シカクレボニルデシル、 2 — ( p—ニ ト ロフ エ ニル） ェチル、 7 — P — ク ロ 口 フ エ二ジレー 1 , 1 —ジメ チルへプチ ル、 4 — p — イ ソブチルフエ二ルー 1 , 1 ージメ チルブチル、 1 一 （ 3 —ベンゾィ ルプロ ビノレ） シク ロペンチル、 4 — p — ジェチルァ ミ ノ フエ二ルー 1 , 1 —ジメ チルブチル、 6 — p 一エ ト キ シフ エ二ルー 1 , 1 —ジメ チルへキ シル、 （ 1 — m — シァノ フエ ニルシク ロペンチル） メ チル、 （ l — p — ジメ チルァ ミ ノ フ エ ニルシク ロペンチル） メ チルおよび （ 1 — p —メ ト キ シフエ 二ルシク ロペンチル） メ ニルなどが挙げられ る。
    [0115] 式 （ I 一 a ) における R 1。は水素原子又は C , 〜 CB 低級 アルキル基を表す。 低級アルキル基は、 R 1 における低級ァ ルキル基と同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙 げられる。 の化合物は式 （ II 一 a )
    [0116]
    [0117] (式中、 X 1 ' 及び Y 1 ' はそのいずれか一方が— N = C = 0 である以外は X及び Yと同じであり、 R 1 〜R 8 は前記定義 の通りである） で表される化合物を式 （ベンゾビラニルイ ソ
    [0118] / R
    [0119] シアナ一ト） を式 H— (式中、 R 9 及び R 1 Dは前記
    [0120] R 1 0 定義の通りである） で表されるアミ ン類と反応させることに よつて製造される。
    [0121] 上記式 （ Π— a ) で表されるベンゾビラ二ルイ ソシアナ一 トは、 従来公知の方法に準じて製造することができる。 例え ば、 対応するカルボン酸アミ ドのホフマン分解反応、 カルボ ン酸アジ ドの熱分解反応、 あるいは対応するァ ミ ンをホスゲ ンまたはその同族試薬と反応させることによって得ることが できる。
    [0122] 上記ァ ミ ン類は、 従来公知の方法に準じて製造することが できる。
    [0123] 本発明の提供する製造方法は、 上記式 （ Π— a ) で表され るベンゾピラ二ルイ ソシアナ一ト 1 当量と上記ァ ミ ン類 0. 2 ないし 5 当量とを無溶媒下または溶媒存在下に反応させるこ とによって実施することができる。 反応温度は、 一20ないし 150 'C、 好ましく は室温ないし 100 'Cの範囲であり、 反応時 間は通常 72時間以内である。 反応溶媒として、 例えばジクロ ロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼ ン ト ルエ ン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テ ト ラヒ ドロフ ラ ン等のエーテル類、 酢酸ェチル、 ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が 用いられる。
    [0124] 反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結 曰
    [0125] HH 、 ク ロマ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする 上記式 （ I — a ) で表されるベンゾピラ ン誘導体を単離する ことができる。 また、 それらは通常の方法により薬学的に許 容される塩に変換することができる。
    [0126] 本発明に係る第二のベンゾピラン誘導体は式 （ I 一 b ) で 表わされる。
    [0127] ( I 一 b )
    [0128] 〔式中、 X2 及び Y2 のいずれか一方は式 ：
    [0129] 0
    [0130] -N H - C -N H - R"
    [0131] を示し、 他方は R 1 及び R2 と同じ置換基を表し ；
    [0132] R 1 及び？？ 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もし く は置換された C, 〜C6 低級アルキル基、 無置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルコ キ シ基、 ヒ ド口キ シル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C , 〜（ 6 低級ァ シル アミノ基、 C , 〜 C 1 Z低級アルキルアミノ基、 C i 〜 C 7 ii 級アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 〜c 低級ァシル基又は 〜c7 低級ァシルォキシ基を表し ；
    [0133] R 3 〜 R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された d 〜 C 3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 がー緖になって酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素—炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 は一緒になつて C 5 〜 C 7 の炭素璟を形成してもよ く
    [0134] R9 は置換された C 6 〜 C 2。ァリール基、 無置換もし く は 1位以外で置換された C 5 〜 C2。のシク ロアルキルもし く は シク ロアルケニル基、 又は式 ：
    [0135] R 11
    [0136] I
    [0137] 一 C一 R 13
    [0138] I
    [0139] R 12
    [0140] (式中、 R 11及び R 1 Zは、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換もし く は置換された 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 11及び R 12は一緒になつて C 3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C 5 〜 C 19 の鎖状も し く は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もし く は 置換された C 6 〜 C 19のァリールアルキル基、 又は式— A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは d 〜 C 12のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ： - N - R 14
    [0141] (式中、 R 14は水素原子、 C , 〜 C 6 低級アルキル基もしく は 〜 C 6 低級ァシル基を示し、 または B と一緒になつて 環状ア ミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または C , 〜 C 6 低級アルキル基もし く は C6 〜 C 19ァ リ ールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ア ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もしく は 置換された d 〜 C 19アルキル基、 無置換もしく は置換され た C 6 〜 C 19ァリール基又は無置換もし く は置換された C 6 〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表し ；
    [0142] R '°は水素原子又は 〜 C 6 低級アルキル基を表す〕 。 式 （ I — b ) における、 R 1 〜R 8 の各基およびそれに関 連する R 9 〜R 14、 A, Z , Bは、 式 （ I 一 a ) における各 基と同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられ る
    [0143] このべンゾピラ ン誘導体は、 式 （ H— b ) ：
    [0144]
    [0145] (式中、 X 2' 及び Y2' はそのいずれか一方が— NH2 である 以外は X及び Yと同じであり、 R 1 〜 R 8 は前記定義の通り である） で表される化合物 （ベンゾビラニルァ ミ ン類） を式 R 9 - N = C = 0 (式中、 R 9 は前記定義の通りである） の イ ソシアナ一ト類と反応させることによって製造される。 上記式 （ Π — b ) で表されるベンゾビラニルァミ ンは、 従 来公知の方法に準じて製造することができる。 また上記ィ ソ シアナ一 ト類も、 従来公知の方法に準じて製造することがで §る。
    [0146] 本発明に係る製造方法は、 上記式 （ Π — b ) で表されるベ ンゾビラニルァ ミ ン 1 当量と上記ィ ソシアナー ト類 0. 2 ない し 5 当量とを無溶媒下または溶媒存在下に反応させることに よって実施することができる。 反応温度は、 —20ないし 150 •C、 好ましく は室温ないし 100ての範囲であり、 反応時間は 通常 72時間以内である。 反応溶媒として、 例えばジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 ト ルェン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド 口フラ ン等のエーテル類、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性 極性溶媒等が用いられる。
    [0147] 反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結 晶、 クロマ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする 上記式 （ I — b ) で表されるベンゾビラン誘導体を単離する ことができる。 また、 それらは通常の方法により薬学的に許 容される塩に変換することができる。
    [0148] 本発明に係る第三のベンゾビラン誘導体は式 （ I 一 c ) で 表わされる。
    [0149] 〔式中、 X 3 及び Y3 のいずれか一方は式 ：
    [0150] 0
    [0151] II
    [0152] - Ν - C - R 9
    [0153] I
    [0154] Η
    [0155] を示し、 他方は R 1 及び R 2 と同じ置換基を表し ；
    [0156] R ' 及び R 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もし く は置換された d 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換も し く は置換された C , 〜 C 6 低級アルコ キ シ基、 ヒ ドロキシル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C i 〜 C 6 低級ァ シル ア ミ ノ 基、 d 〜 C 12低級アルキルア ミ ノ 基、 C , 〜 C 7 低 級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シル基、 C！ 〜 C 7 低級ァ シル基又は C , 〜 C 7 低級ァ シルォキシ基を表し ；
    [0157] R 3 〜 R e は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された C , 〜 C 3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 は一緒になつて C 5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよ く ；
    [0158] R 9 は置換された C 6 〜 C 2。ァリール基、 無置換もしく は 1位以外で置換された C 5 〜 C 2。のシクロアルキルもし く は シク ロアルケニル基、 又は式 ： R 11
    [0159] I
    [0160] — C一 R 13
    [0161] R 12
    [0162] (式中、 R H及び R 1 Zは、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換もしく は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 11及び R 12は一緒になつて C 3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C 5 〜 C 19 の鎖状もしく は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も しく は置換された C b 〜 C 19のァ リ ール基、 無置換もしく は 置換された C6 〜 C 19のァ リ ールアルキル基、 又は式— A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは C , 〜 C 12のアルキル基， Zは酸素原子、 硫黄原子又は式：
    [0163] - N -
    [0164] I
    [0165] R 14
    [0166] (式中、 R 14は水素原子、 d 〜 C6 低級アルキル基も し く は C ! 〜 C6 低級ァ シル基を示し、 または Bと一緒になつて 環状アミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または d 〜 C 6 低級アルキル基もしく は C 6 〜 C 19ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状アミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もしく は 置換された C , 〜 C 19アルキル基、 無置換もし く は置換され た C6 〜 C19ァリール基又は無置換もしく は置換された C6 〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表す。
    [0167] 式 （ I — c ) における、 R 1 〜 R 8 の各基およびそれに関 連する R 9 〜R 14、 A, Z , B は、 式 （ I — a ) における各 基と同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられ る。
    [0168] 前記化合物 （ I 一 c ) は、 式 （ Π — c ) ：
    [0169]
    [0170] (式中、 X 3' 及び Y3' はそのいずれか一方が— NH2 である 以外は X及び Yと同じであり、 R 1 〜R 8 は前記定義の通り である） で表される化合物を式 R9C00H (式中、 R 9 は前記定 義の通りである） 又はその反応性誘導体と反応させる こ とに よつて製造される。
    [0171] 上記式 （ Π — c ) によって表わされる化合物は、 前述した 通り従来公知の方法に準じて製造する こ とができる。 上記力 ルポン酸類またはその反応性誘導体も、 従来公知の方法に準 じて製造するこ とができる。
    [0172] 本発明の提供する製造方法は、 例えば上記式 （ Π — c ) で 表わされるベンゾビラニルァ ミ ン 1 当量と上記カルボン酸類 1 ないし 5 当量とを縮合剤、 例えばジシク ロへキ シルカルボ ジイ ミ ド 1 ないし 2 当量と塩基性ァ ミ ン類、 例えば ト リ ェチ ルァ ミ ン、 ビリ ジ ン、 4 — ジメ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン 0. 1 ない し 1. 5 当量とを溶媒存在下に反応させる こ とによって実施す るこ とができる。
    [0173] 反応温度は、 —20ないし 150'C、 好ま し く は室温ないし 100 ての範囲であり、 反応時間は通常 72時間以内である。
    [0174] あるいは、 上記式 （ Π— c ) で表わされるベンゾピラニル ァ ミ ン 1 当量と上記カルボン酸の反応性誘導体、 例えば対応 するカルボン酸ク ロ リ ドまたは酸無水物 1 ないし 5 当量とを 溶媒存在下に反応させることによつて実施することができる < 反応温度は、 —20ないし 150 'C、 好ましく は一 10ないし 100 ての範囲であり、 反応時間は通常 72時間以内である。
    [0175] 反応溶媒と して、 例えばジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口ホルム等 のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化 水素、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル 類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非ブ 口 ト ン性極性溶媒等が用いられる。 この場合、 塩基性ァミ ン 類、 例えばト リ ェチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 4 ージメ チルア ミ ノ ピリ ジン等を 0. 1 ないし 1. 5 当量加えてもよい。
    [0176] 反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結 晶、 ク ロマ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする 上記式 （ I 一 c ) で表されるベンゾビラ ン誘導体を単離する ことができる。
    [0177] 本発明によれば、 本発明の化合物はその分子中に塩基性基 が存在してもよ く、 このときは酸付加体であってもよ く、 か かる酸として、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 炭 酸等の鉱酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 シユウ酸、 酒石酸、 フマ ル酸、 メ タ ンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。
    [0178] 本発明による一般式 〔 I 〕 で表されるベンゾビラ ン誘導体 の好適な具体例としては次の表に示される各置換 Sを舍有す る化合物を挙げることができる。 なお、 表中 Gは式 ： 0
    [0179] - N H - C -e N→n- R 9 を表わす。 また、 本発明の化合
    [0180] I
    [0181] R 1 0
    [0182] 物構造式中に不斉炭素を有するときは、 そのすベての光学異 性体を舍む。
    [0183] 化^!番号 R'
    [0184] 103 CH2 H R3，
    [0185]
    [0186] CO t
    [0187] 化^!番号 R« R3〜RB >11 )•3 no
    [0188] 104 H OCH; R3=CH3) R4=CH3 H (CHz) I oCH:
    [0189] 106 H OCIIa G H R3-CH3, R4=CH3 H H (CH2) ,CH3 (CH2) 5CH: 107 CH3 CH3 G II R3=CH3, 4=CH3 CH3 CH3 (CHz) 9CH3 H
    [0190]
    [0191] 化^ W号 R" R2 X Y R3 RB R1' R'2 R«3 Rl0
    [0192] 112 H CH3 G H R3:CH3, R4-CH3 11 H H
    [0193]
    [0194] 113 H CH3 G 11 R3' 4=0 H H - (CH2) I0CH3 H '
    [0195] 114 OCH 3 H H G R3, R4=0 H H - (Cn2 14CH3 H JLtJ H 11 3/ Z u H 11 R3 R4-0 CH 7 13 H 1
    [0196] 116 CI CH3 G CH3 R3, R4=0 H H -(CH2) 7CH=CH(CH2) 7CH3 H
    [0197]
    [0198] 化^ (番号 R' χ γ R3〜RB R11 R'Z n 3 t 0
    [0199] 121 H CI G H R3, R4^0 H H ンへ nへ
    [0200]
    [0201] W )>0
    [0202] X Y R3〜R8 )11 )«3
    [0203] 化^ 号 R1
    [0204] 128 CH3 G H R3, R"=0, R5, R74給 CH3 CH3 -(CH2)7CHS H
    [0205]
    [0206]
    [0207] -
    [0208] 化^)番号 l 1 )1；
    [0209] R' x Υ R3〜RE >
    [0210] 207 CH3 CH3 G H R7=CH3, R8=CH3 H H -(CH2)17CH3
    [0211] 208 H OCH3 G H R3=CH3, 4=CH3 CH 3 CHa - (CH2) CH3
    [0212] 209 H H G 0CH3 R3=CH3, R4=CH3 - (CH2)4- - (CH2) CH3
    [0213] 210 H 0CH3 G H R3=CH3, R4=CH3 H H (CH2) 6CH=CHCHzCH=CH(CHz) 4CH
    [0214]
    [0215] 化^!番号 R' X R3〜RS >i 1 )12
    [0216] 219 H 0CH3 G R3， R4:Q CH3 CH3 (CHZ),CH3
    [0217] 220 H CI G R3, R ) CII3 CH3 (CH2),CH3
    [0218] 221 II CH2CH3 G R3, R"-0 CH3 CH3 (CH2)9CH3
    [0219] 222 H 0(CHz)2CH3 G R3, R4=0 CH3 H3 (CHZ),CH3
    [0220] 223 H 0CH3 G R3， R"=0, R7 -— CH2CH3 CH3 CH3 (Cil2ノ 9CH3
    [0221] 224 - Y H H H H H H H
    [0222] II CH3 G (CH2) 4- (CH2) CH3
    [0223] 225 N(CH3)2 CH3 G R3， R4:0 -(CH (CHZ),CH3
    [0224] 226 II CH3 G II R3, R4^0 一
    [0225] (CH ί CO
    [0226] O
    [0227]
    [0228] 漏号 R' Rz X Y R3〜R8 R' I 3
    [0229] 231 H CH3 G H R3, R4=0 H H (CH2) CH(CH2) 7CH:
    [0230] CI
    [0231] R" R2 X Y R3〜RB R" R' 2
    [0232]
    [0233]
    [0234] 250 H CH3 G H R3, R4 -一 0 CH3 CH3 N N
    [0235] 251 H OCH3 G H R3， R4--0 CH3 CH3
    [0236]
    [0237] 252 H OCH3 G H R3， R4=0 CH3 CH3 Br
    [0238] 253 NOz 11 G H R3, H H CO2CH2CH3
    [0239] 254 H OCH3 G H R3, R"-0 CH3 CH3
    [0240]
    [0241] 化 勿番号 R* z X Y R3〜RB R R12 Rl3
    [0242] 255 H 0CH3 G H R'.R^O, R5,R7=結合 CH3 CH3 - (Cll2) , 3CI13
    [0243] 256 CN H G 11 R3,R": 0, R5，R7=結合 CH2CH3 H - (CH2) 7CH3
    [0244] 257 CH3 H H G R3, 4=0, R5,R7=結合 CH3 CH3 - (CHZ) 9CI13
    [0245] 258 H H G H R3,R 0, R5,R7=結合 CH3 H - (CH2)！ 1CH3
    [0246] R6=CH3) R8=CH3
    [0247] 259 H 0CH3 G H R3,R4=0， R5,R74§合 -(CH2)4- - (CHj:ノ 9CH3
    [0248] 260 H 0(CI1Z) zCH3 G H R3,R4=0, R5,R7=結合 H H
    [0249] ハ— )
    [0250] 261 H 0CH3 G H
    [0251]
    [0252] 262 11 OCH3 G H R3,R4=0， R5,R7=結合 CH3 CH3 C1
    [0253] 263 G H R3,R =0, R5,R7=結合 CI
    [0254] 264 0CH3 G H R3,R4=0s R5，R7=結合 CH2 - (CH2ノ 9CH3
    [0255] R8=CH2CH3
    [0256]
    [0257] u 化^！番号 R' RJ X Y R3〜RB R,;
    [0258] 266 H OCH5 G 11 R3,R 0, R5,R7-結合 CH3
    [0259]
    [0260] 0
    [0261] 267 OH G H CHa CH3 人.
    [0262] 268 H P G H R3,R4:0,
    [0263] N02
    [0264] 本発明によつて提供される新規なベンゾビラ ン誘導体およ びその薬学的に許容される塩は、 A C A T酵素阻害作用を有 し、 血中、 肝中、 動脈壁中の総コ レステロールおよび L D L を低下させる優れた薬理作用を有し、 高脂血症および動脈硬 化症の進展の抑制や退縮に有用である。
    [0265] 本発明に係るベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容 される塩は、 薬理学的に支障のない担体と配合して医薬組成 物とすることができ、 医薬組成物中の有効成分の舍量には特 に制限はないが、 通常 5〜70重量％である。
    [0266] 本発明によって提供されるべンゾピラン誘導体およびその 薬学的に許容される塩は、 経口的に投与することができる。 経口剤の剤型として、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセ ル剤などが挙げられる。
    [0267] 剤型の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セル ロースなどの賦形剤、 カルボキ シメ チルセルロース、 メ チル セルロース、 ボリ ビュルピロ リ ドンなどの結合剤、 ァルギン 酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ラウ リル酸ナ ト リ ウム などの崩壊剤を用いて通常の方法により成形することができ る。 散剤、 顆粒剤も同様な方法によって成形することができ る。 カプセル剤は、 散剤、 顆粒剤などをゼラチンなどのカブ セルに充てんすることにより成形される。 非経口剤としては、 例えば座剤、 貼付剤等の経皮剤、 注射剤などがあげられる。 本発明によって提供されるベンゾピラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩の投与量は、 疾患の程度、 患者の年齢、 性別などによつて異なるが、 通常成人一人あたり 1 ないし 500mgノ日である。
    [0268] なお、 本明細書に記載されている化合物名において、 クロ マ ンは 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H —ベンゾビラ ンを表し、 4 — ク ロマノ ンは 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 4 一ォキソ 一 2 H— 1 一べ ンゾビラ ンを表し、 4 —ク ロマノ ニルは 3， 4 —ジヒ ドロ 一 4 —ォキ ソ 一 2 H - 1 —ベンゾビラニルを表し、 ク ロモ ンは 4 一ォキ ソ 一 4 H - 1 —ベンゾビラ ンを表わす。
    [0269] 実施例
    [0270] 以下、 実施例に従って本発明を更に具体的に説明するが、 本発明を以下の実施例に限定するものでないことはいうまで もない。
    [0271] 参考例 1
    [0272] 7 —メ ト キ シ一 4 , 4 —ジメ チルク ロマ ン一 8 —イ ノレイ ソ シアナー トの合成
    [0273] 7 —メ ト キ シ一 4 , 4 —ジメ チルク ロマ ン一 8 —力 ルボン 酸 400m を乾燥ベンゼンに溶解し、 室温で攪拌しながらォキ サ リ ルク 口 リ ド 1. 2 m lを少しずつ加えた。 激しい発泡がおさ まった後、 60 'C に加温し 1. 5時間反応させた。 滅圧下、 過剌 のォキサ リ ルク ロ リ ド及びベンゼンを減圧留去し、 酸塩化物 (黄褐色粘ちよ う液体） を得た。
    [0274] ア ジ化ナ ト リ ウム 165igを滅圧下乾燥しジメ チルスルホキ シ ド 6 m Uこ溶解した。 攪拌しながら、 先に得た酸塩化物のジ メ チルスルホキ シ ド 1. 5 m l溶液を滴下した。 30分探拌した後 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 濾過、 溶媒留去により褐色粘ちよ う液体 346iiig を得た。 この液体を 0 —ジク ロ 口ベンゼン 5 mlに溶解し 155 てで 30分間反応させた。 減圧下、 0 — ジクロ口ベンゼンを留 去することにより目的とする標記化合物 309mgを得た。
    [0275] 物性値
    [0276] I R (neat)
    [0277] 3000, 2060, 2270 ( N C 0 ) , 1605, 1590, 1490, 1435, 1290, 1250, 1190, 1095, 790cm"
    [0278] 参考例 2
    [0279] 7 —メ チル一 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ルイ ソ シアナ一卜 の 合成
    [0280] 8 —ァ ミ ノ 一 7 —メ チルー 4 一ク ロマノ ン 180mg、 ト リ ホ スゲン 103mg、 四塩化炭素 8 mlの混合物に室温で攪拌しなが ら トリェチルアミ ン 0.15mlを加えた後、 還流下 6. 5時間反応- させた。 室温まで冷却後エーテルを加え不溶物を濾過により 除去した。 濾液を濃縮することにより目的とする標記化合物 195 mgを得た。
    [0281] 参考例 3
    [0282] 7 —メ ト キ シ一 4 一ォキ ソ 一 4 H— 1 —ベンゾピラ ン一 8 ーィ ルイ ソ シアナー トの合成
    [0283] 8 —ア ミ ノ ー 7 —メ ト キ シク ロモ ン 194mgを用い、 参考例 2 と同様の製造法により目的とする標記化合物 122ni を得た。 実施例 1
    [0284] l — ドデシルー 3 — L1 メ チルー 4—一 ク ロマノ ン一 8 ィ ル) _ ゥ レア （113)
    [0285] ：) >, C H
    [0286]
    [0287] 7 —メ チル一 4 —ク ロマノ ン Hー 8 —ィ ルイ ソ シアナ一ト 100 mgの酢酸ェチル 5 ml溶液に ドデシルア ミ ン 95m を加え、 室温で 12時間攪拌した。 滅圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルか ら再結晶することにより 目的とする標記化合物 150mgを得た 物性 {但
    [0288] 1 H N M R (CDC13) δ (ρριη) ：
    [0289] 0.88(t, J =6.6Hz, 3H) , 1.15- 1.36 (m, 20H) , 2.34(s, 3H) 2.79(t, J =6. Hz, 2H), 3.22(t, J =6.2Hz, 2H) , 4.55(t J =6.4Hz, 2H), 5.67(br.s, 1H) , 6.92(d， J =7.9Hz, 1H) ; 7.74(d, J =7.9Hz, 1H) .
    [0290] mp 161〜165'C
    [0291] 実施例 2
    [0292] N— （ メ トキシー 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィル） 一 2
    [0293] 2 —ジメ チルドデカ ンア ミ ド（219 )
    [0294]
    [0295] 8 —ア ミノ ー 7 —メ トキシ一 4 一ク ロマノ ン 98mgと ト リ エ チルア ミ ン 0.07mlのジク ロロメ タ ン 2 ml溶液に 2 , 2 —ジメ チルドデカ ン酸クロ リ ド 127mgを加え、 室温で 12時間攪拌し た。 2 N塩酸 15mlを加え、 酢酸ェチル （25ml X 2 ) で抽出し た。 抽出液を飽和食塩水 25mlで洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濾過、 濃縮後、 シリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ 一 （ 3 ： 2 =へキサンノ酢酸ェチル） にて精製することによ り 目的とする標記化合物 198mgを得た。
    [0296] 物性値
    [0297] 1 H N M R (CDC13) 6 (ρριπ) ：
    [0298] 0.88(t, J =5.3Hz), 1.03-1.70 (1)1, 18H) , 1.30(s, 6H) , 2.77(t, J =6.6Hz, 2H) , 3.88(s, 3H) , 4.53(t, J = 6.6Hz, 2H) , 6.64(d, J = 8.8H2, 1H) , 6.74(br.s, 1H), 7.84(d, J = 8.8Hz, 1H) .
    [0299] mp 130〜： 131'C 実施例 3 〜54
    [0300] ベンゾピラン誘導体の合成
    [0301] 本発明の化合物を実施例 1 または実施例 2の方法に準じ、 それぞれの対応する出発原料および反応剤を使用し合成した 物性値を表 1 に示す。 表 1 の化合物番号は前述の好適な具体 例として列挙されている化合物に付されている番号を表す。
    [0302]
    [0303] 表 l i 収 率 融点
    [0304] ■ - - (%) CO 誦 ¾9 117 0.87(t,J=5.5Hz,3H), 1.2- 1.4 «, H), 2.75(1,^6.6^,20, 3.25(t,J=6. Hz,2H) , 67 翻 IJ1に
    [0305] 3.88(s,30， 4.52(t，J=6.6Hz,2!D, 4.54(s,2lD, 5.42(hr.S)ll{), m 6.63(t,J=9.0Hz,lH). 7.24(s,5lD, 7.8 (d,J=9.0(fe). 漏 Φ0 126 0.7& 1.00(jn,3H), 1.1 .7(w,20ID, 3.98(s,3D, 70 197 -200 誦 1に
    [0306] 4.3(br.s,lH), 5.83( r.s,lH) , 6.28(d,^6.2Hz,lH), 7.06(d，J=9.0Hz,ll{), 瞧 7.82(d，J=6.2Hz,lH), 7.8Kd,J:9.0Hz，lH). 瞧 131 1.4-2.2^80, 3.37(d,J=5.71fe,2!D, 3.85 (s,3H), 4.3(hr.t,lH), 5.7(br.s,lH), 40 180-182 翁瞧に
    [0307] 6.Z7(d,J=6.2Hz,lH), 6.98(d,J^9.0Hz,lH), 7.13(s,5H), 7.74(d，J=6.2Hz,lH), 聰 8.09(d,J^9.0HzslH). " 134 1.67-2.04 η,δΗ), 3.33(d,J- - 5.7Hz,2H), 3.75(s,3K), 3.8f7fe,3H), 52 162-164 ^S^Jlに
    [0308] 4.18-4.30(br,lH), 5.65( r.s，lH), 6.27(d,J-^5.9Hz,lH), 6.71(d，J .9Hz,2H)， 戦 6.99(d,J=8.9Hz，2H)， 6.99((U- 9.0Hz，lH), 7.74(d,J=5.9Hz,lH))
    [0309] 8.09(d,J-- 9.0Hz, 1H). 腳 A3 209 0.87(t,J=5.3Hz,30, 1.08 1.470η, 16H), 1.39(s,6H), 1.53·1.80 η,8Η), 50 ― 菊灘に
    [0310] 1.82(t,J=6.6Hz,2H), 2.05-2.30(^,210, 2.60(t，J=6.6¾,2H)， 3.82(s,3H), 戦 6.71(d,J-8.6Hz,lH), 6.93(br.s，lH), 7.08(d,J=8.6Hz,lH).
    [0311] mw 204 2.32 (s, 30, 2.76(t,J=6Hz,2lD, 4.52(t,J:6Hz,2H), 6.8-7.3 n, 310, 88 178-179 に
    [0312] 7.55(br.s, lH), 7.6-8.1 On, 3D. m 腳] 15 205 2.33(s,3D, 2.76 ,J-6Hz,2!D, 3.88(s,3H), 4.¾(t,J=6Hz,2{), 6.8 7.Km,¾D, 59 189- 聽に
    [0313] 7.5(br.s,lH), 7.6-8.0(jn,3H) . 189.5 職
    [0314]
    [0315] 表 1 総)
    [0316]
    [0317]
    [0318] 表 l )
    [0319] 腳 収率 融点
    [0320] 杳 (CDCls) δ(ρρ (%) CO
    [0321] mm 252 1.30(s,6H), 1.3O-2.O50ii, 10H), 2.76(t,J=6.4Hzs2H), 3.40(t,J-6.6Hz,2H), 41 127 129 翻に
    [0322] 3.87 (S.3H), 4.52(t,J=6.4Hz,2lD , 6.63(d，J=9.0Hz,l ), 6.78(s, lH), m
    [0323] 7.83((U-9.0Hz,lH). 漏 is 229 1.0-1.8(k l6H), 2.45-2.850n,4H), 3.83(s,3H), 4. 5(t，J=6.8Hz,2H), 86 101-102 に
    [0324] 6.62(d,J=9.0Hz,lH), 6.7(br.s, H0, 7.1 -7.3 n, 510, 7.¾(d)J=9.0Hz, lH), m 腳 B9 2¾ 0.89(d,J=6.6Hz,9D, 1.38(s,610 , 1.45 1.950», 5H), 2.25-2.75(w,4H)5 87 綱 2に
    [0325] 2.75(t,J=6.4Hz,2H), 3.86 (s,3D, 4.50(t,J=6. Hz,2H), 6.78(d,J=9.0Hz,lH),
    [0326] 6.80(br.s,lH), 7.05 (s, 10, 7.84(d,J=9.0Hz,llO.
    [0327] mwm 245 1.0-1.9 η,ΐαθ, 1.30fe,6H)， 2.27(s,3 ), 2.75(t,J=6.6Hz,2lD, 3.87(s,3H), 63 105-106 難に
    [0328] 3.92(U=6Hz,20, 4.58(U=6.6Hz,2H), 6.63(d,J=8.6Hz,lH), m
    [0329] 6.76(d,J4.0lfe,2H), 7.05(d,J^9.01b,2ID, 7.8Kd,J=8.6fe, lH). 漏 241 1.25 L95<jn,aD, 1.31 (s,6H), 2.75(t,J=6. Hz,2H), 3.86(s,3H), 55 90-91 ϋ 】2に
    [0330] 3.92(t,J=6.2Hz,2H), 4.50(t,J^.4Hz,2H), 6.63(d,J=9.0Hz,l ) , m
    [0331] 6.79(d,J=9.0Hz,2H), 6.82(s, lH), 7.21(d,J=9.0Hz,2H), 7.84(d,J=9.0Hz,lH).
    [0332] m 242 l.Z7-1.95 «i,10ID, 1.30(s,6H), 2.75(t,J=6. Hz,2K), 3.87(s,3D, 34 89-90 J2に
    [0333] 3.91(U=5.9Hz,2H), 4.51(t,J-6.4Hz,2H), 6.63(d,J=9.0Hz, llD， 6.73(s,lH), m
    [0334] 6.79(d,J-9.2Hz,20, 7.21(d,J^.2Hz,2H), 7.84(d,J=9.0Hz, lH).
    [0335] 236 0.89(d,J=6.6Hz)6K)) 1.12- 1.96^1010, 1.30(s,6H), 2.20(s,3D, 75 難 IJ2に 2.58(s,3H), 2.75(t，J=6.Bfe，2H), 3.15(d,J=6.6Hz,20, 3.39(t,J-6.4Hz,2iD, m
    [0336] 4. 8(U=6.6Hz,2H), 6.68(s, lH), 6.95(hr.s, lH).
    [0337] 表 l )
    [0338]
    [0339] β
    [0340]
    [0341] 実施例 55
    [0342] N - ( 7 —メ ト キ シ 4——ク ロマノ ン一 8 —ィ ル _) - 2
    [0343] 2 —ジメ チル一 8 — P — ジメ チルァ ミ ノ フエノ キ シオク タ ン ア ミ ド（246J_
    [0344] C H2)6— 0—く - N (C H 3)z
    [0345] N— （ 7 —メ ト キ シー 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チル一 8 —ブロモオクタ ンア ミ ド（252) 150m のァセ ト ニ ト リ ル （ 5 ml ) 溶液に p —二 ト ロ フユノ ール 49mg、 炭酸 カ リ ウム 49m を加え、 15時間加熱還流した。 反応液に水 10ml を加え、 2 N NaOH 水溶液でアルカ リ性とし、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後溶媒を留去することにより、 N— （ 7 — メ トキ シー 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チル 一 8 — P ト ロフエノ キシオクタ ンア ミ ドを得た。 これを 酢酸ェチル 10mlに溶かし、 P d — C (10%) 50in を加え、 水 素下で攪拌した。 P d触媒を濾過により除き、 溶媒を留去す る こ とによ り N— （ 7 —メ トキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルー 8 — P —ア ミ ノ フエノ キ シ才ク タ ンア ミ ドが得られた。 これをエタノ ール 10mlに溶解し Pt02 50mg及び 37%ホルムアルデヒ ド水溶液 500mgを加えて、 水素 下室温で 15時間攪拌した。 触媒を濾過により除き、 濃縮後、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 1 ： 1 =酢酸ェチル ノへキサン） にて精製することにより、 目的とする標記化合 物 34igが得られた。 H C 1 ガスを溶解したエタノ ールを加え. 溶媒を留去すると塩酸塩が得られた。
    [0346] 物性値
    [0347] 1 H N R (CDCls) δ (ppm) ：
    [0348] 1.2-1.9(m, 10H), 1.30(s, 6H) , 2.82(t, J = 6Hz, 2H) , 3.86(s, 3H), 3.89(t, J = 6Hz, 2H) , 4.50(t, J =6Hz, 2H) , 6.62(d, J =9Hz, 1H) , 6.7-6.9 , 5H) , 7.83(d, J =9Hz, 1H).
    [0349] 実施例 56
    [0350] A C A T酵素阻害活性の測定 （ゥサギ小腸粘膜ミクロゾー ムの A C A T酵素阻害活性の測定）
    [0351] 家兎小腸粘膜ミク口ゾームの調製および A C A T酵素活性 の測定は Saloneと Fieldの方法 〔参考文献 ； Biochemica et Biophysica, 712巻， 557頁 （ 1982) 〕 を若干改良して行った。
    [0352] 30mM E D T A, 50mM K C 1 , 0. 1 Μシ ョ糖を舍む 40mMリ ン酸緩衝液、 PH 7. 4 (緩衝液 A ) を用いて家兎小腸粘膜をホ モジナイ ズし、 10,000 X g , 4てで 30分間遠心して上清を得 た。 上清をさ らに 105,000 X g , 4てで 1時間遠心して沈澱 を得た。 沈殺を緩衝液 Aに再懸濁してミクロゾーム画分とし た。
    [0353] 43〃 M牛血清アルブミ ン、 0. 5 mg/mlミクロゾーム画分を 舍む緩衝液 Aに各濃度の検体化合物のジメ チルスルホキ シ ド 溶液を 1 %vZvで加え、 37'Cで 5分間加温した。 ついで 〔 1 — 14 C〕 ォレオイ ル C o A ( 3. 7 kB) を舍む、 43 Mォレオイル C 0 Aを加え、 37'Cで 10分間加温した後、 10mg/mlコ レステリ ルォレエイ トを舍むク ロ口ホルムノメ タ ノール （ 2 / 1 ) を添加して反応を停止した。
    [0354] O.lllkB の 〔 3H〕 コ レステリルォレエイ 卜 と I N塩酸を 加えて攪拌後、 クロ口ホルム層に抽出されるコ レステリルォ レエイ トを薄層クロマ トグラフィーを用いて分離しその放射 活性を測定して A C AT活性とした。 結果を表 2に示す。
    [0355] 被験化合物 A C A T阻害活性 I C 5。 ( ) 実施例 1記載の化合物 7. 3 X10— 8
    [0356] 実施例 2記載の化合物 1. 3 X10— 8
    [0357] 実施例 3記載の化合物 3. 4 X10'7
    [0358] 実施例 4記載の化合物 6. 9 X 10一7
    [0359] 実施例 6記載の化合物 5. 3 X 10'7
    [0360] 実施例 Ί記載の化合物 5. 0 X10-7
    [0361] 実施例 10記載の化合物 3. 3 X10-7
    [0362] 実施例 13記載の化合物 1. 2 X10"6
    [0363] 実施例 18記載の化合物 7. 8 X10— 9
    [0364] 実施例 19記載の化合物 2. 1 X10- 7
    [0365] 実施例 20記載の化合物 1. 7 X10"7
    [0366] 実施例 25記載の化合物 2. 5 X10"7
    [0367] 実施例 26記載の化合物 3. 4 X10—7
    [0368] 実施例 27記載の化合物 9. 0 X10-8
    [0369] 実施例 28記載の化合物 5. 4 X10"8
    [0370] 実施例 29記載の化合物 2. 0 X 10一7
    [0371] 実施例 30記載の化合物 5. 0 X10"8
    [0372] 実施例 31記載の化合物 5. 1 X10"7
    [0373] 実施例 32記載の化合物 4. 7 X10— 7
    [0374] 実施例 37記載の化合物 2. 5 X10"8
    [0375] 実施例 38記載の化合物 4. 4 X10— 8
    [0376] 実施例 40記載の化合物 4. 3 X10'8
    [0377] 実施例 41記載の化合物 5. 2 X 10'8
    [0378] 実施例 42記載の化合物 6. 4 X10'8
    [0379] 実施例 43記載の化合物 9. 0 X 10" 8
    [0380] 実施例 44記載の化合物 4. 0 X10-7
    [0381] 実施例 45記載の化合物 1. 8 X10- 7
    [0382] 実施例 47記載の化合物 1. 5 X 10一7
    [0383] 実施例 48記載の化合物 1. 4 X10-8
    [0384] 実施例 49記載の化合物 5. 2 X10-8
    [0385] 実施例 50記載の化合物 2. 7 X10'7
    [0386] 実施例 51記載の化合物 1. 9 X10-7
    [0387] 実施例 52記載の化合物 1. 6 X 10'7
    [0388] 実施例 54記載の化合物 7. 8 X10— 7
    [0389] 実施例 55記載の化合物 8. 1 X10-8
    [0390] 特開昭 63 - 253060号公
    [0391] 報の実施例 9 の化合物 1. 4 X10"7 なお、 被験化合物の L D s。はいずれも 2 g以上 Zkg (マウ ス） であった。
    [0392] 実施例 57 ： 血清コ レステロール変化率の測定
    [0393] 体重 200 g の雄性ウィ スター系ラ 'ン トを正常な餌 （ C E— 2、 日本ク レア社製） を自由に摂取させ 7 日間予備飼育した その後、 コ レステロールおよび脂肪を富化した餌 （ 2 %コ レステロール、 1 %コール酸、 20 %カゼイ ン、 45 %グラニュ ゥ糖、 12 %ココナッツ油、 4 % K Cフロ ック、 1 %混合ビタ ミ ン、 7 %混合ミ ネ ラル及び 8 %乾燥魚粉末、 日本ク レア社 製） を自由に摂取させて 3 曰間飼育した。 このコ レステロ一 ル負荷期間中体重 k あたり lOm の経口投与量で本発明の被験 化合物を上記の試験動物に 1 日 1回、 3 日間投与した。 対象 動物には賦形剤のみを投与した。
    [0394] 最後の投与の 8時間後に試験動物を絶食させ、 絶食 16時間 後にそれらの試験動物を屠殺した。 血清コ レステロール値を 各動物について測定した。
    [0395] 結果を対照と比較して血清コ レステロール変化率 （％) と して表 3に示す。 血清コ レステロール変化率 （％)
    [0396] = { ( A - B ) / B } X 100
    [0397] (式中、 A ： 被験化合物投与群血清総コ レステロール量、 B ： 対照群血清総コ レステ D—ル量） M _ 3_ 被験化合物 血清コ レステロ一ル変化率 （％) 実施例 19記載の化合物 一 2 7
    [0398] 実施例 20記載の化合物 一 2 9
    [0399] 実施例 25記載の化合物 一 3 2
    [0400] 実施例 28記載の化合物 一 3 1
    [0401] 実施例 29記載の化合物 一 2 2
    [0402] 実施例 32記載の化合物 一 3 3
    [0403] 実施例 41記載の化合物 ― 0 1 )
    [0404] 実施例 42記載の化合物 - 5 1 I )
    [0405] 実施例 50記載の化合物 一 2 7
    [0406] 実施例 52記載の化合物 一 1 7 Z)
    [0407] 1) 1 nsg/kg 2) 3 mg/kg 実施例 58： 錠剤の製造
    [0408] 実施例 1 の化合物を 30ig舍有する錠剤を下記処方により製 造した。
    [0409] 実施例 1 の化合物 30mg ラ ク トース 87mg デンプン 30mg ステア リ ン酸マグネ シウム 3fflg 産業上の利用可能性
    [0410] 本発明によれば、 新規なクロマン誘導体、 クロマノ ン誘導 体、 クロモ ン誘導体などの新規なベンゾビラ ン誘導体及びそ の薬学的に許容される塩が提供され、 これらのベンゾピラン 誘導体は、 前述の通り、 A C A T阻害剤、 抗高脂血症用剤及 び抗動脈硬化用剤組成物として有用である。
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    1. 式 （ I )
    〔式中、 X及び Yのいずれか一方は式 ：
    0
    II
    - N H - C - - N-^-s- R 9
    R 10
    を示し、 他方は R 1 及び R z と同じ置換基を表し ；
    R 1 及び！？2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もしく は置換された d 〜 C6 低級アルキル基、 · 無置換も し く は置換された C , 〜 C6 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C , 〜 C 6 低級ァシル ア ミノ基、 〜 C 12低級アルキルア ミノ基、 d 〜 C7 低 級アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C i 〜 C 7 低級ァシル基又は 〜 C7 低級ァシルォキシ基を表し ；
    R3 〜R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された 〜 C3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 は一緒になつて C5 〜 C7 の炭素環を形成してもよ く ； R9 は置換された C6 〜 C2。ァリール基、 無置換もしく は 1位以外で置換された C 5 〜 C 2。のシク ロアルキルも し く は' シク ロアルケニル基、 又は式 ：
    R 11
    I
    - C - R 13
    R 12
    (式中、 R 11及び R 12は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換も し く は置換された 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 1 1及び R 12はー緖になって C 3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もし く は置換された C 5 〜 C 19 の鎖状もし く は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19のァリ ール基、 無置換もし く は 置換された C 6 〜 C 19のァ リ ールアルキル基、 又は式一 A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは d 〜 C 12のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    一 N—
    t
    ί
    R 14
    (式中、 R 14は水素原子、 C , 〜 C 6 低級アルキル基も し く はじ， 〜 C 6 低級ァ シル基を示し、 または B と一緒になつて 環状ア ミ ンを形成してもよ く 、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子またはじ， 〜 C 6 低級アルキル基もし く は C 6 〜 C 1 9ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ア ミ ンを形成してもよい） を表し ； B は無置換も し く は 置換された C i 〜 C 19アルキル基、 無置換もし く は置換され た C 6 〜（： 19ァ リ ール基又は無置換もし く は置換された C 6 〜 C l t>ァ リ ールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表し ；
    R1Cは水素原子又は 〜C6 低級アルキル基を表し ； そ して
    nは 0又は 1である〕
    で表わされるベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容さ れる塩。
    2. 式 （ I ) において n = 1である請求の範囲第 1項のベ ンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
    3. 式 （ I ) において！？ 3 及び！？ 4 がそれぞれ独立に水素 原子又は無置換もしく は置換された C , 〜 C3 低級アルキル 基である請求の範囲第 2項のベンゾビラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩。
    4. 式 （ I ) において、 R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素 原子を表し、 R5 及び R7 がー緖になって炭素—炭素結合を 表さない請求の範面第 2項のベンゾピラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩。
    5. 式 （ I ) において、 R3 及び R4 が一緒になつて酸素 原子を表し、 かつ R5 及び R7 が一緒になつて炭素一炭素結 合を表す請求の範囲第 2項のベンゾピラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩。
    6. 式 （ I ) において n = 0である請求の範囲第 1項のベ ンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
    7. 式 （ I ) において R3 及び R4 がそれぞれ独立に水素 原子又は無置換もしく は置換された C i 〜 C 3 低級アルキル 基である請求の範囲第 6項のペンゾビラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩。
    8. 式 （ I ) の R 9 が式
    R 11
    一 C一 R 13
    R 12
    を表し、 上式中、 R 11及び R 12の少な く とも一方が C, 〜C6 低級アルキル基であるか、 又は R 11及び R 12が一緒になって C3 〜C7 の炭素環を形成する請求の範囲第 7項のベンゾビ ラ ン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
    9. 式 （ I ) において、 R3 及び R4 がー緖になって酸素 原子を表し、 R5 及び R7 が一緒になつて炭素一炭素結合を 表さない請求の範囲第 6項のベンゾビラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩。
    10. 式 （ I ) の R 9 が式 ·
    R 11
    I
    — C一 R 13
    R 12
    を表し、 上式中、 R 11及び R12の少なく とも一方が Ct 〜C6 低級アルキル基であるか、 又は R 11及び R 12が一緒になつて C3 〜C7 の炭素環を形成する請求の範囲第 9項のベンゾピ ラ ン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
    11. 式 （ I ) において、 R3 及び R4 が一緒になって酸素 原子を表し、 かつ R5 及び R7 が一緒になつて炭素—炭素結 合を表す請求の範囲第 6項のベンゾピラ ン誘導体およびその 薬学的に許容される塩。
    12. 式 （ I ) の R 9 が式
    R 11
    I
    — C— R 13
    RI Z
    を表し、 上式中、 R 11及び R 12の少な く とも一方が C】 〜 C 低級アルキル基であるか、 又は R 11及び R 12が一緒になつて C3 〜 C 7 の炭素環を形成する請求の範囲第 11項のベンゾピ ラ ン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
    〔式中、 X 1 及び Y 1 のいずれか一方は式 ：
    0
    - N H - C - N - R9
    R 10
    を示し、 他方は R 1 及び R z と同じ置換基を表し ；
    R 1 及び R2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハ ロゲン原 子、 無置換もし く は置換された 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換もしく は置換された C i 〜 C 6 低級アルコ キ シ基、 ヒ ドロキ シル基、 ニ ト ロ基、 シァノ 基、 C , 〜 C b 低級ァ シル ア ミノ基、 〜 C 1 Z低級アルキルア ミノ基、 〜 C7 低 級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シル基、 C , 〜 C 7 低級ァシル基又は d 〜 C7 低級ァ シルォキシ基を表し ； R 3 〜 R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された d 〜 C 3 低級アルキル基を表し、 又は R3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R 8 はー緖になって C5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよ く R 9 は置換された C 6 〜 C2。ァリール基、 無置換もしく は 1位以外で置換された Cs 〜 C2。のシク ロアルキルもし く は シク ロアルケニル基、 又は式 ：
    R 11
    - C - R 13
    R 12
    (式中、 R 11及び R 12は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換も し く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 11及び R 12は一緒になつて C3 〜 C7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換も し く は置換された C 5 〜 (： 19 の鎖状も し く は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もし く は 置換された C6 〜 C 19のァ リ ールアルキル基、 又は式一 A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは d 〜 C 12のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    ― ―
    I
    R 14
    (式中、 R 14は水素原子、 d 〜 C b 低級アルキル基も し く はじ， 〜 C6 低級ァ シル基を示し、 または B と一緒になって 環状アミ ンを形成してもよ く 、 この場合には酸素原子、 硫黄 ：:
    PCT/JP91/00999
    70 原子または C, 〜C6 低級アルキル基もし く は C6 〜〇 19ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ア ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もし く は 置換された C , 〜 C 19アルキル基、 無置換もし く は置換され た C6 〜 C 19ァリール基又は無置換もしく は置換された C6 〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表し ；
    R1。は水素原子又は d 〜C6 低級アルキル基を表す〕 で表わされるベンゾピラ ン誘導体を製造するにあたり、 式
    ( II - a ) ：
    (式中、 X1' 及び Y1' はそのいずれか一方が— N = C = 0 である以外は X及び Yと同じであり、 R1 〜R8 は前記定義
    / R
    の通りである） で表される化合物を式 H (式中、
    R
    R 9 及び R "°は前記定義の通りである） と反応させることか らなる式 （ I 一 a ) のべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される塩の製造方法。
    14. 式 （ I 一 b ) ：
    〔式中、 X 2 及び Y2 のいずれか一方は式 ：
    0
    II
    - N H - C - N H - R 9
    を示し、 他方は R 1 及び R 2 と同じ置換基を表し ；
    R 1 及び R 2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もしく は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換もしく は置換された C i 〜 C 6 低級アルコ キ シ基、 ヒ ドロキ シル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 C , 〜 C 6 低級ァシル ア ミノ基、 C , 〜 C 12低級アルキルァ ミノ基、 C , 〜 C 7 低 級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シル基、 d 〜 C 7 低級ァ シル基又は C , 〜 C 7 低級ァ シルォキ シ基を表し ；
    R 3 〜 R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された C , 〜 C 3 低級アルキル基を表し、 又は！？ 3 及び！？ 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素一炭素結合を表してもよ く、 R 7 及 び R B は一緒になつて C 5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよ く ；
    R 9 は置換された C 6 〜 C 2。ァリール基、 無置換もしく は 1位以外で置換された C 5 〜 C 2。の シク ロアルキルも し く は シク ロアルケニル基、 又は式 ： R 11
    I
    - C - R 13
    R 12 -
    (式中、 R 11及び R 12は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無 置換もしく は置換された C i 〜 C6 低級アルキル基を表し、 または R 11及び R 12は一緒になつて C3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C5 〜 C 19 の鎖状もしく は環状のァルキル又はアルケニル基、 無置換も しく は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もしく は 置換された C 6 〜 C , 9のァリールアルキル基、 又は式— A—
    Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは 〜 C 1 Zのアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    - -
    I
    R 14
    (式中、 R 14は水素原子、 C , 〜 C 6 低級アルキル基もし く は d 〜 C 6 低級ァ シル基を示し、 または B と一緒になって 環状アミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または d 〜 C6 低級アルキル基もしく は C 6 〜 C 197 リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ア ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bば無置換もしく は 置換された C i 〜 C 1 9アルキル基、 無置換もし く は置換され た C 6 〜 C 19ァリール基又は無置換もしく は置換された C 6
    〜 C 19ァリールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表す〕 で表わされるベンゾピラ ン誘導体を製造するにあた り、 式 （ H— b ) ：
    ^ '
    (式中、 X2' 及び Y2' はそのいずれか一方が— NH2 である 以外は X及び Yと同じであり、 R1 〜R8 は前記定義の通り である） で表される化合物を式 R9 - N = C = 0 (式中、 R は前記定義の通りである） と反応させることからなる式 （ I 一 b ) のべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される 塩の製造方法。
    15. 式 （ I — c ) ：
    〔式中、 X3 及び Y3 のいずれか一方は式 ：
    0
    II
    一 N— C一 R 9
    H
    を示し、 他方は R1 及び R2 と同じ置換基を表し ；
    R 1 及び R2 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原 子、 無置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルコキ シ基、 ヒ ドロキ シル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 〜Ct 低級ァ シル ア ミノ基、 d 〜 C 12低級アルキルア ミノ基、 C, 〜C7 低 級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シル基、 C , 〜 C 低級ァ シル基又は 〜 C 7 低級ァ シルォキ シ基を表し ；
    R 3 〜 R 8 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もし く は置換された C , 〜 C3 低級アルキル基を表し、 又は R 3 及び R 4 が一緒になつて酸素原子を表してもよ く、 R 5 及び R 7 は一緒になつて炭素—炭素結合を表してもよ く、 R7 及 び R 8 は一緒になつて C5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよ く R 9 は置換された C 6 〜 C 2。ァリール基、 無置換もし く は 1位以外で置換された C 5 〜 C 20のシクロアルキルもしく は シクロアルケニル基、 又は式 ：
    R 11
    一 C— R 13
    I
    R 12
    (式中、 R 11及び R 12は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無' 置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルキル基を表し、 または R 11及び R 12は一緒になつて C 3 〜 C 7 の炭素環を形 成してもよ く ； R 13は無置換もしく は置換された C 5 〜 C 19 の鎖状もしく は環状のアルキル又はアルケニル基、 無置換も しく は置換された C 6 〜 C 19のァリール基、 無置換もしく は 置換された C 6 〜 C 19のァリールアルキル基、 又は式一 A— Z— Bで表わされる基 （式中、 Aは 〜 C 12のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子又は式 ：
    - - R 1
    (式中、 R '4は水素原子、 C , 〜 C 6 低級アルキル基も し く
    ' は C , 〜 C 6 低級ァ シル基を示し、 または Bとー緖になって 環状ア ミ ンを形成してもよ く、 この場合には酸素原子、 硫黄 原子または C , 〜 C 6 低級アルキル基もしく は C 6 〜 C i9ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して 環状ァ ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もし く は 置換された C , 〜 C 19アルキル基、 無置換もしく は置換され た C6 〜 C 19ァリール基又は無置換もしく は置換された C 6 〜 C 1 9ァ リ ールアルキル基を表す） を表す） で表わされる基 を表す〕 で表わされるベンゾビラ ン誘導体を製造するにあた 式 （ Π _ c ) ：
    (式中、 X 3' 及び Y3' はそのいずれか一方が一 N1U である 以外は X及び Yと同じであり、 R 1 〜R 8 は前記定義の通り である） で表される化合物を式 R9C00H (式中、 R 9 は前記定 義の通りである） 又はその反応性誘導体と反応させることか らなる式 （ I 一 c ) のべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される塩の製造方法。
    16. 請求の範囲第 1項のベンゾビラン誘導体またはその薬 学的に許容される塩を有効成分として含む A C A T阻害剤。
    17. 請求の範囲第 1項のベンゾビラ ン誘導体またはその薬 学的に許容される塩を有効成分として舍む抗高脂血症用剤。
    18. 請求の範囲第 1項のベンゾビラ ン誘導体またはその薬 学的に許容される塩を有効成分として舍む抗動脈硬化用剤,
    ' : 、- -
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